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澳门威斯尼斯所有网址中原化学家开采裂谷热候

中国科学家发现裂谷热候选抗体药

裂谷热病毒(Rift Valley fever virus,RVFV)属于布尼亚病毒目白纤病毒科白蛉病毒属。经蚊虫传播,可感染动物和人。RVFV可引起反刍动物流产,而且患病幼崽死亡率近100%,历史上RVFV曾对畜牧业造成多次重创。人感染后通常出现发热、头痛、出血、休克等症状,严重者甚至死亡。2000年至2018年6月,全球向WHO通报RVFV重症感染病例4830例,其中967例死亡病例,病死率近20%。然而,自1931年鉴定以来,目前仍无商业化的人用疫苗和特异性治疗药物。RVFV的流行地区主要集中在非洲,但是2000年,RVFV突破地域限制,登陆阿拉伯半岛,在沙特阿拉伯和也门地区造成大范围疫情。2016年,我国也报道一例输入病例。因此,RVFV是典型的、可造成新发突发传染病疫情的高危病原。

■本报记者 李晨阳

中国科学院微生物研究所微生物生理与代谢工程重点实验室研究员严景华长期从事治疗性抗体和新型疫苗研究,研发了针对MERS冠状病毒的新型疫苗及在动物模型上有预防和保护作用的MERS-CoV人源化抗体。严景华与中科院院士、微生物所微生物与免疫学重点实验室研究员高福合作,曾率先筛选出Zika病毒人源中和抗体。此次两个团队再次合作,面向国家重大需求,在一例RVFV感染的康复病人体内率先分离到高效中和RVFV感染的单克隆抗体。该抗体在小鼠模型上能有效治疗RVFV感染,有望成为治疗其感染的候选药物。4月1日,该研究成果以Neutralization mechanism of human monoclonal antibodies against Rift Valley fever virus 为题发表在《自然-微生物学》(Nature Microbiology)上。

2016年,我国出现了第一例裂谷热病毒感染病例。一名中国男子在非洲安哥拉打工时,出现了头痛发热、全身肌肉关节痛等症状。飞回北京紧急治疗后,这名患者康复出院。

RVFV病毒表面含有Gn和Gc两种囊膜蛋白,是负责病毒与细胞粘附和膜融合的关键蛋白。高福团队曾率先解析白蛉病毒属重症伴血小板减少综合征病毒与RVFV的Gn的结构。针对RVFV的感染,研究团队首先检测到一例RVFV感染患者体内存在高水平的Gn和Gc的结合抗体,说明Gn与Gc可以同时激发人体的免疫反应。因此以Gn和Gc为“诱饵”,研究团队从康复患者的体内筛选到8株结合Gn及1株结合Gc的抗体。然后,通过细胞水平的中和实验,研究团队发现靶向Gn的抗体具有极高的中和活性。相比之下,分离到的Gc抗体则显示出较弱的中和活性。相应地,在小鼠感染模型上,Gn特异性抗体也显示良好的预防和治疗RVFV感染的效果,而Gc抗体则无明显保护作用。研究团队进一步通过流式分析发现Gn抗体可以阻断Gn蛋白以及RVFV病毒粒子对易感细胞的粘附,而Gc抗体则没有这样的效果。这些结果说明Gn抗体通过结合到病毒粒子上的Gn,阻断病毒与细胞的粘附,从而中和RVFV的感染。研究团队分别解析了Gn与4株中和抗体的复合物结构,鉴别出Gn的结构域I(domain I, DI)上存在3个中和抗体结合位点,其中抗原位点A与B是中和抗体的结合热点,超过半数的Gn抗体都靶向A与B。

令人庆幸的是,在他的血液中,中国科学家分离出了有可能治疗这种疾病的单克隆抗体。

此项研究首次揭示出RVFV感染人体时Gn是优势抗原,并且Gn上存在至少2个中和抗体的结合热点,这为RVFV疫苗的设计提供重要的理论基础。更为重要的是,研究团队筛选、分离到的高效人源中和抗体将成为预防和治疗RVFV感染的重要候选药物。

“这项工作证明抗体能在裂谷热防控中发挥重要作用,也为疫苗设计提供了重要的理论基础。”论文通讯作者之一,中国疾病预防控制中心主任、中国科学院院士高福说。相关成果已在线发表于4月2日《自然—微生物学》。

严景华课题组副研究员王奇慧、硕士研究生马桐,中科院北京生命科学研究院副研究员吴燕以及地坛医院感染性疾病诊疗中心主任医师陈志海共享文章第一作者。该研究也得到北京地坛医院传染病研究所教授曾辉、中科院上海巴斯德研究所研究员王颂基、德州大学健康医学中心教授安志强、中国食品药品检定研究院研究员王军志、中国CDC研究员梁米芳、中国医学科学院教授秦川的协助与支持。该项研究受到中科院战略性先导科技专项、国家科技重大专项等的支持。严景华与高福同时受到国家自然科学基金创新研究群体支持。

擅于潜伏的神秘杀手

论文链接

对不少中国人来说,裂谷热病毒尚未像埃博拉、寨卡、禽流感等病毒那样“臭名昭著”,但中国防疫工作者早已紧紧盯上了它。

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“美国国立卫生研究院已经将裂谷热病毒列为最危险的病原微生物之一,亟须引起重视。”论文第一作者、中国科学院微生物研究所副研究员王奇慧告诉《中国科学报》。

裂谷热Gn特异性抗体及Gn中和表位热点

1912年,东非大裂谷的羊群中暴发了以发热、急性肝炎为主要表现症状的疾病,导致90%的羊羔死亡,人们把这种来势汹汹的烈性传染病称为“裂谷热”。历史上,裂谷热曾对畜牧业造成多次重创。而人类,也会因为接触染病动物或被带病蚊虫叮咬而患上这种疾病。

与动物相比,人类患者的病情多数较轻,但对少数重症患者来说,裂谷热是相当凶险的。2000年至2018年6月,全球向世界卫生组织通报裂谷热重症感染病例4830例,其中967例死亡,病死率接近20%。

裂谷热的流行地区主要集中在非洲,但是2000年裂谷热病毒突破地域限制,登陆阿拉伯半岛,在沙特阿拉伯和也门地区造成大范围疫情。文章开头提到的中国患者,是在安哥拉染上此病的。但耐人寻味的是,安哥拉一直被认为并非裂谷热的流行区域。

研究人员在实验室中检测发现,有20多种蚊子都可以传播裂谷热病毒,而这些蚊子的分布区域加起来,遍布全球除北极格陵兰岛以外的所有陆地。更可怕的是,裂谷热病毒非常稳定,携带这种病毒的蚊子产下的卵,在多年之后还能孵化出带毒的蚊子幼体。

“也就是说,在一些尚未大规模暴发疫情的区域,也存在潜在风险,而人们显然还没有给予这些地区足够的重视。”王奇慧说。

小小抗体崭露头角

裂谷热病毒表面有Gn和Gc两种囊膜蛋白,是负责病毒与细胞黏附和膜融合的关键蛋白。

在中国患者康复后的血液里,科研人员以Gn和Gc作为“诱饵”,分离出了8株结合Gn及1株结合Gc的抗体。后续实验显示,与Gn结合的抗体具有极高的中和活性。相比之下,分离到的Gc抗体则显示出较弱的中和活性。

研究人员制作了一批感染裂谷热病毒的小鼠模型,这些小鼠通常都会走向死亡。但注射了Gn抗体的8组小鼠不仅存活了下来,还保持了正常的体重增长。如果在健康小鼠身上提前注射Gn抗体,也能有效预防裂谷热病毒感染。

与此同时,Gc抗体则没有显示出明显的治疗和预防效应。

研究人员进一步发现Gn抗体能通过结合到病毒粒子上的Gn囊膜蛋白,阻断病毒与细胞的黏附,从而中和病毒感染。这或许是Gn抗体保护机体的机制原理。

抗体疗法大有可为

自1931年被正式鉴定以来,裂谷热病毒一直缺乏商业化的人用疫苗和特异性治疗药物。

因此,寻找预防和治疗裂谷热病毒感染的人用药物,有着重大的现实意义。“挽救埃博拉病人的经验告诉我们,抗体治疗是病毒感染患者的救命法宝。”论文通讯作者之一、中科院微生物所研究员严景华对《中国科学报》说。

虽然此次发现激动人心,但有评审专家指出,作为一种候选药物,Gn抗体还不足以应对病毒基因突变的问题。

研究人员曾研究100多株完整的病毒基因组序列,发现共有5株病毒的Gn序列出现了突变,并且这些突变后的Gn蛋白,与Gn特异性抗体的结合力都发生了不同程度的下降。

对此,严景华表示,单靠一种抗体治疗确实容易出现免疫逃逸的问题,因此他们将继续筛选更多靶位的结合抗体,希望能用多种抗体调出一杯治病救命的“鸡尾酒”。

“或许裂谷热看起来离中国还很遥远,但传染病没有国界。随着国际交流日益频繁,中国科研人员有责任未雨绸缪,将疫病防控的关口前移。”严景华说。

相关论文信息:DOI:10.1038/s41564-019-0411-z

《中国科学报》 (2019-04-09 第4版 综合)

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